LA ZONA EXTRAÑA : Síndrome de Fraser

El síndrome de Fraser (también conocido como síndrome de Meyer-Schwickerath, síndrome de Fraser-François, o síndrome de Ullrich-Feichtiger) es un trastorno congénito de herencia autosómica recesivo.  El síndrome de Fraser es descrito por primera vez en 1962 por el genetista George R. Fraser.



Se caracteriza por defectos en el desarrollo, incluyendo criptoftalmos (donde los párpados no se separan en cada ojo) y malformaciones en los genitales (como micropene, criptorquidia o clitoromegalia), malformaciones congénitas  de la nariz, los oídos, la laringesistema renal, así como retraso mental, que se manifiesta de vez en cuando. La sindactilia (dedos fusionados de los pies), también se ha observado en algunos casos. 

El fondo genético de esta enfermedad se ha relacionado con un gen llamado FRAS1, que parece estar implicado en la piel epitelial morfogénesis durante el desarrollo temprano. También se ha asociado con FREM2 y con GRIP1.

El diagnóstico de este síndrome se puede hacer en el examen clínicoautopsia perinatal

Koenig y Spranger (1986) observaron que las lesiones oculares son componentes aparentemente no obligatoria del síndrome. 



El diagnóstico del síndrome de Fraser debe ser diagnosticado en pacientes con una combinación de malformacion acrofacial y urogenital con o sin criptoftalmos. Thomas et al. (1986) también hizo hincapié en la aparición del síndrome de criptoftalmos sin criptoftalmos y propuso un criterio diagnóstico para el síndrome de Fraser. 

Los criterios principales consistieron en criptoftalmos, sindactilia, genitales anormales, y la historia familiar positiva. Los criterios menores fueron malformaciones congénitas de la nariz, las orejas o la laringe, labio leporino y / o paladar hendido, defectos esqueléticos, hernia umbilical, agenesia renal y retraso mental. El diagnóstico se basa en la presencia de al menos 2 principales y 1 criterios menores, o 1 criterio mayor y menor de 4.

Boyd et al. (1988) sugirieron que el diagnóstico prenatal por ecografía de los ojos, dígitos y los riñones deben detectar la forma severa del síndrome. 

Serville et al. (1989) demostraron la factibilidad del diagnóstico ecográfico del síndrome de Fraser a 18 semanas de gestación. Sugirieron que el diagnóstico se podría hacer si 2 de los siguientes síntomas están presentes: 


uropatía obstructiva, microftalmia, sindactilia y oligohidramnios. Schauer et al. (1990) han hecho el diagnóstico de gestación 18,5 semanas "sobre la base de la ecografía. Tanto el feto femenino y el padre fenotípicamente normales tenían una anomalía cromosómica: inv (9) (p11q21). 


Un bebé nacido antes tenía el síndrome de Fraser y el mismo cromosoma 9 invertido.
Van Haelst et al. (2007) proporciona una revisión de los criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser según Thomas et al. (1986) a través de la adición de las vías respiratorias y anomalías del tracto urinario de los principales criterios y la eliminación de retraso mental y fisura como criterios. 

Los criterios principales incluyen sindactilia, espectro criptoftalmos, anomalías de las vías urinarias, genitales ambiguos, las anomalías de la laringe y la tráquea, y la historia familiar positiva. 


Los criterios menores incluyen defectos anorrectales, orejas displásicas, defectos de osificación del cráneo, anomalías umbilicales, y anomalías nasales. El labio leporino y / o paladar hendido, malformaciones cardíacas, anomalías músculo-esqueléticas y retraso mental se considera poco común. Van Haelst et al. (2007) sugirieron que el diagnóstico de síndrome de Fraser se puede realizar si cualquiera de 3 criterios principales, 2 o mayor y 2 criterios menores, o 1 mayor y 3 criterios menores están presentes en un paciente.

Por cartografía autozygosity, McGregor et al. (2003) se encuentra el síndrome de Fraser locus en el cromosoma 4q21.



La heterogeneidad genética

En 6 de 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008), excluyó vinculación genética tanto al FRAS1 y FREM2, lo que indica heterogeneidad genética.

En 5 familias con el síndrome de Fraser, McGregor et al. (2003) identificaron 5 mutaciones homocigóticas en el gen FRAS1 (por ejemplo, 607830.0001), que codifica una proteína de la matriz extracelular putativo (ECM).

En 2 familias con síndrome de Fraser no vinculadas al gen FRAS1, Jadeja et al. (2005) hallaron una mutación homocigota en el gen FREM2 (608945.0001).

En un lactante de sexo femenino con el síndrome de Fraser, Slavotinek et al. (2006) identificó heterocigosis compuesta por una deleción (607830.0006) y una inserción (607830.0007) en el gen FRAS1, heredada de su madre y su padre, respectivamente.

Cavalcanti et al. (2007) describieron 2 mortinatos hermanos varones brasileños nacidos en el 25 y 29 semanas de gestación, respectivamente. Una sib parecía tener una forma letal del síndrome de ablepharon-macrostomía (AMS; 200110) o un fenotipo intermedio entre el AMS y el síndrome de Fraser, y la otra tenía síndrome de Fraser clásico. 


El Análisis del gen FRAS1 reveló la homocigosidad para una mutación del sitio de empalme (607830.0008), lo que resulta en una proteína gravemente truncada en ambos hermanos y heterocigosidad para la mutación en ambos padres. 




Cavalcanti et al. (2007) concluyeron que un fenotipo parecido AMS es una manifestación clínica poco frecuente de síndrome de Fraser, sin genotipo / fenotipo correlación obvia.

En un feto femenino con un cariotipo normal y criptoftalmos, genitales externos ambiguos, sindactilia, pulmones bilobulado, agenesia renal bilateral, vejiga hipoplasia y agenesia de genitales internos con ovarios streak, Shafeghati et al. (2008) identificaron la homocigosidad para una mutación del sitio de empalme en el gen FREM2 (608945.0002). 


Los padres iraníes consanguíneos fueron heterocigotos para la mutación. Un embarazo anterior había dado lugar a la muerte intrauterina a las 30 semanas de gestación de un feto de sexo masculino con un cariotipo normal en los que el diagnóstico del síndrome de Fraser fue sugerido por la presencia de criptoftalmos, sindactilia, genitales ambiguos, ano imperforado, agenesia renal bilateral, pulmonar hipoplasia e hidrocefalia. 


Los autores señalaron que los hallazgos de los hermanos fueron consistentes con el síndrome de Fraser clásico.

Entre las 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) encontró 9 familias con vinculación a FRAS1, 3 familias a FREM2, y 3 familias de ambos genes. 


Seis familias no vinculan a cualquier lugar, lo que indica heterogeneidad genética. Entre un grupo mayor de 33 familias, incluyendo las 18 familias consanguíneas, el análisis molecular identificó 11 nuevas mutaciones en el gen FRAS1 en 10 familias y 1 mutación en el gen FREM2 (608945.0003) en 1 familia. 


Una revisión de la literatura de correlacion genotipo/fenotipo sugieren que los pacientes con mutaciones FRAS1  tienen mayor frecuencia de defectos de osificación del cráneo y una baja inserción del cordón umbilical en comparación con los pacientes sin una mutación FRAS1, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos.

La incidencia del síndrome de Fraser es de 0.043 por cada 10.000 niños nacidos vivos y 1,1 de cada 10.000 nacimientos sin vida, por lo que es un síndrome poco frecuente.




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